Tumorigénèse testiculaire du Complexe de Carney : Identification de nouveaux circuits de prolifération

Résumé

Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome multi-tumoral touchant de nombreuses glandes endocrines (hypophyse, thyro?de, surrénales, gonades…) avec des impacts généraux sur la santé, très invalidants car associés à de multiples excès hormonaux. Cette maladie rare, héréditaire est causée par des mutations du gène suppresseur de tumeur PRKAR1A, responsable à la fois de la transformation tumorale et de l’activité excessive de ces glandes. Cependant, les mécanismes permettant d’expliquer cette dichotomie d’effets ne sont pas compris. Nous nous sommes focalisés sur la manifestation testiculaire de ce syndrome car elle est l’une des lésions les plus fréquentes chez les hommes atteints du CNC. La prise en charge actuelle consiste en la résection de la tumeur primaire en raison de l'effet limité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. En collaboration avec des équipes de cliniciens fran?ais et américains, notre équipe a exploré les mécanismes physiopathologiques de ces tumeurs testiculaires gr?ce au développement de plusieurs modèles de souris reproduisant l’anomalie génétique rencontrées chez les patients mais ici cantonnée au testicule sans atteintes des autres organes. La mutation du gène Prkar1a (équivalent murin de PRKAR1A) a été ciblée successivement ou en combinaison dans les différents types cellulaires somatiques composant le testicule (cellules de Sertoli et cellules interstitielles) de manière à identifier les dysfonctionnements et à les hiérarchiser.

L’étude montre que, la mutation de Prkar1a induit une activité débridée de la Protéine Kinase AMPc dépendante qui :- 1) altère les fonctions structurales, paracrines et métaboliques des cellules de Sertoli nécessaires au maintien des cellules germinales et entrainant leur perte et -2) induit un signal oncogénique porté par le facteur WNT4, directement responsable de la formation des tumeurs testiculaires. Ces circuits identifiés gr?ce à la flexibilité des modèles animaux ont pu être alors confirmés par des examens des biopsies testiculaires humaines où le signal WNT4 se révèle être une étape limitante pour la formation des lésions intra-tubulaires et l'expansion tumorale testiculaires chez les patients atteints du CNC.
 

Légende : Mécanismes de la pathogenèse testiculaire du complexe de Carney :Les mutations du gène PrKAR1A dans les cellules de Sertoli des souris et des patients CNC entrainent une activité PKA aberrante affectant les fonctions Sertoliennes et altèrent ainsi le maintien des cellules germinales dans les tubes séminifères. Lorsque la mutation est présente à la fois dans les cellules de Sertoli et les cellules interstitielles, l’activité PKA accrue déclenche une production de différents signaux prolifératifs, contribuant à la formation d’une tumeur stromale. La suppression du gène codant le facteur WNT4, dans le modèle de souris CNC empêche la formation de la tumeur et réduit la perte des cellules germinales.(?A.M. Lefran?ois-Martinez).